Se conocen como antidepresivos de tipo dual aquellos que inhiben la recaptación de los dos principales neurotransmisores monoaminas involucrados en los cuadros depresivos: la serotonina y la noradrenalina.

¿Qué es un neurotransmisor monoamina?

 Los neurotransmisores monoamina tienen una estructura química concreta, en la que un grupo amino está conectado a un anillo aromático por una cadena de dos carbonos. Todas las monoaminas se derivan de aminoácidos aromáticos como la fenilalanina, la tirosina y el triptófano, a través de la acción de enzimas descarboxilasas. A su vez las monoaminas se subdividen en:

  • Catecolaminas:
    • Dopamina
    • Adrenalina
    • Noradrenalina
  • Indolaminas:
    • 5-hidroxitriptamina (la famosa serotonina)
    • Melatonina
  • Histamina (amina idazólica)

Un poco de historia de los antidepresivos:

Las monoaminas están conectadas a la fisiopatología de la depresión; ya durante la década de los sesenta del pasado siglo (hace casi 60 años) se postuló que la deficiencia funcional de la neurotransmisión era la base fisiopatológica de los trastornos afectivos. De hecho, constituyó la primera hipótesis neurobiológica del origen de las enfermedades mentales.

Mas tarde se fue focalizando hacia los receptores de dichos neurotransmisores y los acontecimientos moleculares que estos desencadenan, incluida la regulación de la expresión genética. En el momento actual, entre los candidatos bioquímicos mas estudiados por su involucración en los cuadros depresivos podemos citar las ya aludidas monoaminas, los adrenorreceptores, los sistemas dopominérgicos, el eje hipofisario-suprarrenal, las citoquinas, las neurotrofinas y la neurogénesis.

Los primeros antidepresivos que aparecieron en 1957 (imipramina e iproniazida) aunque de grupos farmacológicos muy distintos, tenían en común el producir una mayor disponibilidad de monoaminas en el espacio sináptico. Sin embargo, tanto los antidepresivos tricíclicos (imipramina y sus derivados) como los IMAO (iproniazida y derivados) presentaban múltiples efectos adversos que los hacían incómodos para los pacientes.

Por ello, en la década de los ochenta van apareciendo los que denominamos ISRS  (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), el primero de los cuales fue la fluvoxamina, aunque el que “hizo fortuna” por su popularidad (y porque fue el primero comercializado en USA fue la fluoxetina (el celebérrimo ProzacR).

En 1993 se introdujo un nuevo medicamento en el mercado norteamericano, llamado venlafaxina, que actuaba como inhibidor tanto de la recaptación de serotonina como de noradrenalina. Es decir, tenía un mecanismo de acción similar al de la antigua imipramina, pero sin los molestos efectos anticolinérgicos.

Los fármacos de tipo IRSN

Venlafaxina

    • El primero de los IRSN comercializado.
    • A dosis bajas (75 mg/día) la venlafaxina tiene efecto sobre la recaptación de serotonina. A partir de esa dosis ejerce su acción sobre ambos sistemas serotonérgico y noradrenérgico. En dosis superiores a 300 mg/día también afecta a la neurotransmisión dopaminérgica.
    • Este antidepresivo se utiliza principalmente para el trastorno depresivo mayor, pero también está aprobado su uso en trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de pánico.
    • Presenta un síndrome de discontinuación molesto, por lo que es aconsejable su retirada paulatina.

 

Desvenlafaxina

    • Introducido en 2008, se trata de un metabolito activo del anterior.
    • Se prescribe principalmente para la depresión mayor y también se ha recomendado como el primer tratamiento no hormonal para los síntomas de la menopausia. Aunque fuera de ficha técnica se ha utilizado para los trastornos de ansiedad y el dolor neuropático.
    • Discretamente menos eficaz que el compuesto original, su perfil de tolerabilidad y seguridad es muy favorable, con un mínimo impacto en el sistema enzimático del citocromo P450, que aporta la ventaja adicional de un bajo riesgo de interacciones farmacológicas.

 

Ansofaxina

    • Se trata de un producto en investigación, pre-registrado en Julio de 2018 en Estados Unidos como tratamiento de la depresión mayor.
    • Farmacológicamente es un derivado de la desvenlafaxina, concretamente 4-metilbenzoato hidrocloruro de desvenlafaxina. Su principal característica es que es un potente inhibidor de la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina y dopamina.

 

Duloxetina

    • Aprobado en 2004 para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.
    • Asimismo este medicamente fue aprobado para otros usos por la FDA:
      • Neuropatía diabética, según los resultados positivos de dos ensayos clínicos, sin embargo existe cierta controversia sobre esta indicación, a pesar de que la revisión basada en la evidencia de la Fundación Cochrane apoyó este uso.
      • Fibromialgia y dolor crónico (aprobado por la FDA en junio de 2008), también revisado por Cochrane en 2014, con resultados positivos aunque se recomendaban la ampliación de estudios en este sentido.

 

Milnacipran

    • Fármaco no disponible en nuestro país y bastante controvertido.
    • Aprobado en Francia en 1996 para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.
    • La FDA aprobó su uso pero exclusivamente para la fibromialgia. Sin embargo, la Agencia Europea del medicamento rechazó dicha comercialización.

Levomilnacipran

    • Levomilnacipran (FetzimaR) fue aprobado en los Estados Unidosen 2013 para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos.  Es el enantiómero levorrotatorio de milnacipran, con efectos sobre la recaptación de neurotransmisores y farmacología similares.
    • Sorprendentemente, la siempre puntillosa FDA aprobó este compuesto basado en los resultados de un ensayo clínico en fase II de 10 semanas de duración y cuatro ensayoes en fase III de ocho semanas.

Sibutramina

    • La sibutramina actúa a nivel del sistema nervioso central, inhibiendo la recaptación de serotoninay de noradrenalina.
    • La potenciación del efecto de la serotonina (receptores HT2A/2C) y de la noradrenalina (beta 1) a nivel central sería responsable de la sensación de saciedad, mientras que el efecto sobre los receptores noradrenérgicos periféricos (beta 3) provocaría un incremento en el gasto calórico por aumento de la tasa metabólica, por lo que en su momento fue comercializado como anorexígeno y retirado del mercado por sus efectos adversos prominentes sobre el sistema cardiovascular.